ПРЕНАТАЛЬНОЕ РАЗВИТИЕ ЭНДОКРИННОГО АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ИГЛИСТЫХ МЫШЕЙ (ACOMYS): Α- И Δ-КЛЕТКИ ПОЯВЛЯЮТСЯ РАНЕЕ Β-КЛЕТОК

Во всем мире активно ведутся работы по изучению гисто- и органогенеза поджелудочной железы, что дает возможность ответить на ряд вопросов, связанных с механизмами регенерации органа при повреждениях различного генеза. Иглистые мыши (Acomys) являются удобной лабораторной моделью для изучения пренатального развития внутренних органов поскольку имеют относительно длительный период гестации. Эти мыши предрасположены к развитию диабета с ожирением, гипергликемией, глюкозурией и кетонурией без инсулинорезистентности в условиях высокоэнергетического питания. Цель исследования – установить последовательность появления и распределение инсулин-, глюкагон- и соматостатин-позитивных клеток для анализа морфогенеза островкового аппарата поджелудочной железы в ходе пренатального развития иглистых мышей на различных сроках гестации. Работа проведена на иглистых мышах (Acomys). Были изучены 15-е, 19-е, 22-е, 24-е, 28-е, 34-е, 38-е сутки гестации. Иммуногистохимическим методом исследовали экспрессию глюкагона, инсулина и соматостатина в развивающейся поджелудочной железе. Первые глюкагон- и соматостатин-позитивные клетки обнаружены на 19-е сутки пренатального развития, а инсулин-позитивные – на 22-е сутки. Первые скопления эндокриноцитов появляются на 22-е сутки гестации. Островки Лангерганса отчетливо различимы с 34-го дня пренатального развития. У иглистых мышей в процессе пренатального развития в поджелудочной железе α- и δ-клетки появляются раньше, чем β-клетки островков Лангерганса. Морфология α-, β- и δ-клеток и локализация в островках поджелудочной железы у человека и мыши Acomys в период пренатального развития сходная. Мы считаем, что данные о развитии эндокринного аппарата поджелудочной железы, полученные на иглистых мышах, допустимо экстраполировать на человека и результаты работы могут внести ясность в процессы дифференцировки эндокриноцитов островков Лангерганса поджелудочной железы человека.

1. Grapin-Botton A, Kim YH. Pancreas organoid models of development and regeneration. Development. 2022;149(20):dev201004. DOI: 10.1242/dev.201004

2. Ma Z, Zhang X, Zhong W, et al. Deciphering early human pancreas development at the single-cell level. Nat Commun. 2023;14(1):5354. DOI: 10.1038/s41467-023-40893-8

3. Proshchina AE, Krivova YS, Barabanov VM, Saveliev SV. Pancreatic endocrine cell arrangement during human ontogeny. Acta Histochem. 2019;121(5):638-645. DOI:10.1016/j.acthis.2019.05.010

4. Jennings RE, Berry AA, Kirkwood-Wilson R, et al. Development of the human pancreas from foregut to endocrine commitment. Diabetes. 2013;62(10):3514–3522. DOI :10.2337/db12-1479

5. Kaligin MS, Gumerova AA, Titova MA, i dr. C-kit markyor stvolovykh kletok endokrinotsitov podzheludochnoy zhelezy cheloveka. Morfologija. 2011;140(4):32–37. In Russian

6. Miretskaya EI. Biomeditsinskie issledovaniya na cheloveke: pravovye i moral'no-eticheskie problemy. Yuridicheskaya nauka i praktika: Vestnik Nizhegorodskoy akademii MVD Rossii. 2014;2(26):235–237. In Russian

7. Pinheiro G, Prata DF, Araújo IM, Tiscornia G. The African spiny mouse (Acomys spp.) as an emerging model for development and regeneration. Lab Anim. 2018;52(6):565–576. DOI: 10.1177/0023677218769921

8. Dickinson H, Walker DW, Cullen-McEwen L, et al. The spiny mouse (Acomys cahirinus) completes nephrogenesis before birth. Am J Physiol Renal Physiol. 2005;289(2):F273–9. DOI :10.1152/ajprenal.00400.2004

9. Vieira E, Salehi A, Gylfe E. Glucose inhibits glucagon secretion by a direct effect on mouse pancreatic alpha cells. Diabetologia. 2007;50(2):370–379. DOI: 10.1007/s00125-006-0511-1

10. Brereton MF, Vergari E, Zhang Q, Clark A. Alpha-, Delta- and PP-cells: Are They the Architectural Cornerstones of Islet Structure and Co-ordination? J Histochem Cytochem. 2015;63(8):575–591. DOI: 10.1369/0022155415583535

11. Steiner DJ, Kim A, Miller K, Hara M. Pancreatic islet plasticity: interspecies comparison of islet architecture and composition. Islets. 2010;2(3):135–145. DOI: 10.4161/isl.2.3.11815

12. Kilimnik G, Zhao B, Jo J, et al. Altered islet composition and disproportionate loss of large islets in patients with type 2 diabetes. PLoS One. 2011;6(11):e27445. DOI: 10.1371/journal.pone.0027445

13. Herrera PL, Huarte J, Sanvito F, et al. Embryogenesis of the murine endocrine pancreas; early expression of pancreatic polypeptide gene. Development. 1991;113(4):1257–1265. DOI: 10.1242/dev.113.4.1257

14. Pan FC, Wright C. Pancreas organogenesis: from bud to plexus to gland. Dev Dyn. 2011;240(3):530–565. DOI :10.1002/dvdy.22584

15. Larsson LI. On the development of the islets of Langerhans. Microsc Res Tech. 1998;43(4):284–291. DOI: 10.1002/(SICI)1097-0029(19981115)43:4<284::AID-JEMT2>3.0.CO;2-0

16. Collombat P, Xu X, Heimberg H, Mansouri A. Pancreatic beta-cells: from generation to regeneration. Semin Cell Dev Biol. 2010;21(8):838–844. DOI: 10.1016/j.semcdb.2010.07.007

17. Talchai C, Xuan S, Lin HV, et al. Pancreatic β cell dedifferentiation as a mechanism of diabetic β cell failure. Cell. 2012;150(6):1223–1234. DOI: 10.1016/j.cell.2012.07.029

18. Proshchina A, Krivova Yu, Gurevich L, et al. 2153-P: PDX1- and Nkx6.1-Immunonegative ß Cells in the Developing Human Pancreas. Diabetes. 2019;68(1):2153-P. DOI: 10.2337/db19-2153-P

19. Proshhina AE, Krivova JuS, Otlyga DA i dr. Osobennosti raspredeleniya transkriptsionnogo faktora Pdx1 v kletkakh podzheludochnoy zhelezy v prenatal'nom razvitii cheloveka. Klinicheskaya i eksperimental'naya morfologiya. 2019;8(1):32-38. In Russian. DOI: 10.31088/2226-5988-2019-29-1-32-38

20. Habener JF, Stanojevic V. α-cell role in β-cell generation and regeneration. Islets. 2012;4(3):188–198. DOI: 10.4161/isl.20500

21. Collombat P, Mansouri A, Hecksher-Sorensen J, et al. Opposing actions of Arx and Pax4 in endocrine pancreas development. Genes Dev. 2003;17(20):2591–25603. DOI: 10.1101/gad.269003

22. Herrera PL. Adult insulin- and glucagon-producing cells differentiate from two independent cell lineages. Development. 2000;127(11):2317–2322. DOI: 10.1242/dev.127.11.2317

23. Prasadan K, Shiota C, Xiangwei X, et al. A synopsis of factors regulating beta cell development and beta cell mass. Cell Mol Life Sci. 2016;73(19):3623–3637. DOI: 10.1007/s00018-016-2231-0

24. Ul'yanovskaja S.A. Prenatal'ny i ranny postnatal'ny morfogenez podzheludochnoy zhelezy cheloveka. Fundamental'nye issledovaniya. 2013;9(3):530–534. In Russian

25. Ye L, Robertson MA, Hesselson D, et al. Glucagon is essential for alpha cell transdifferentiation and beta cell neogenesis. Development. 2015;142(8):1407–1417. DOI :10.1242/dev.117911

26. Haughton CL, Gawriluk TR, Seifert AW. The Biology and Husbandry of the African Spiny Mouse (Acomys cahirinus) and the Research Uses of a Laboratory Colony. J Am Assoc Lab Anim Sci. 2016;55(1):9–17

27. Gelling RW, Du XQ, Dichmann DS, et al. Lower blood glucose, hyperglucagonemia, and pancreatic alpha cell hyperplasia in glucagon receptor knockout mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(3):1438–1443. DOI: 10.1073/pnas.0237106100

28. Gu W, Yan H, Winters KA, et al. Long-term inhibition of the glucagon receptor with a monoclonal antibody in mice causes sustained improvement in glycemic control, with reversible alpha-cell hyperplasia and hyperglucagonemia. J Pharmacol Exp Ther. 2009;331(3):871–881. DOI: 10.1124/jpet.109.157685

29. Vuguin PM, Kedees MH, Cui L, et al. Ablation of the glucagon receptor gene increases fetal lethality and produces alterations in islet development and maturation. Endocrinology. 2006;147(9):3995–4006. DOI: 10.1210/en.2005-1410

30. Kieffer TJ, Habener JF. The glucagon-like peptides. Endocr Rev. 1999;20(6):876–913. DOI: 10.1210/edrv.20.6.0385

31. Lovshin JA, Drucker DJ. Incretin-based therapies for type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2009;5(5):262–269. DOI: 10.1038/nrendo.2009.48

32. Wilson ME, Kalamaras JA, German MS. Expression pattern of IAPP and prohormone convertase 1/3 reveals a distinctive set of endocrine cells in the embryonic pancreas. Mech Dev. 2002;115(1-2):171–176. DOI: 10.1016/s0925-4773(02)00118-1

33. Kedees MH, Guz Y, Vuguin PM, et al. Nestin expression in pancreatic endocrine and exocrine cells of mice lacking glucagon signaling. Dev Dyn. 2007;236(4):1126–1133. DOI: 10.1002/dvdy.21112

34. Brubaker PL, Drucker DJ. Minireview: Glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut, and central nervous system. Endocrinology. 2004;145(6):2653–2659. DOI: 10.1210/en.2004-0015

35. Heller RS, Jenny M, Collombat P, et al. Genetic determinants of pancreatic epsilon-cell development. Dev Biol. 2005;286(1):217–224. DOI: 10.1016/j.ydbio.2005.06.041

36. Hauge-Evans AC, King AJ, Carmignac D, et al. Somatostatin secreted by islet delta-cells fulfills multiple roles as a paracrine regulator of islet function. Diabetes. 2009;58(2):403–411. DOI: 10.2337/db08-0792