ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА МАРКЕРОВ АУТОФАГИИ В ГИППОКАМПЕ ЧЕЛОВЕКА ПРИ СТАРЕНИИ И БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

ВВЕДЕНИЕ. Аутофагия является ключевым механизмом удаления поврежденных органелл в нейронах, и ее дисфункция лежит в основе старения и патогенеза многих нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера. Однако специфические особенности аутофагии в различных областях гиппокампа, проявляющих избирательную уязвимость при болезни Альцгеймера, остаются недоста-точно изученными.
ЦЕЛЬ: оценка маркеров аутофагии в нейронах зон CA1 и CA2 гиппокампа человека в процессе физио-логического старения и при спорадической болезни Альцгеймера.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Работа проведена на аутопсийном материале трупов молодых людей (35–45 лет, n=20), пожилых людей без нейродегенеративных заболеваний (>85 лет, n=20) и людей с бо-лезнью Альцгеймера (стадия по Браак 3–4, >85 лет, n=15). Количество маркеров убиквитина pS65-Ub, TOMM20, SQSTM1/p62, Beclin-1, LC3b и LAMP2 определяли иммуногистохимическим методом, после чего оценивали интенсивность окрашивания в перикарионах нейронов.
РЕЗУЛЬТАТЫ. Было установлено, что с возрастом компенсаторная активация маркеров аутофагии от-сутствует в зоне CA1 на фоне накопления адаптерного белка p62, тогда как в зоне CA2 наблюдается увеличение Beclin-1 и LAMP2 с уменьшением количества зрелых аутофагосом (LC3b). При болезни Аль-цгеймера в обеих зонах наблюдается уменьшение количества инициационных комплексов, содержа-щих Beclin-1, и накопление аутофагосом (LC3b); однако в зоне CA2 дополнительно регистрируется уменьшение количества LAMP2 и p62, что указывает на блокировку терминальных стадий аутофагии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Полученные данные указывают на выраженную зональную гетерогенность аутофаги-ческого ответа в гиппокампе как в процессе старения, так и при болезни Альцгеймера. Выявленные различия в процессе аутофагии в зонах CA1 и CA2 подтверждают необходимость дифференцированно-го подхода к выбору таргетных препаратов для лечения нейродегенеративных изменений.

1. Stavoe AKH, Holzbaur ELF. Autophagy in Neurons. Annu Rev Cell Dev Biol. 2019;35:477–500. https://doi.org/10.1146/annurev-cellbio-100818-125242

2. Sidibe DK, Vogel MC, Maday S. Organization of the autophagy pathway in neurons. Curr Opin Neurobiol. 2022;75:102554. https://doi.org/10.1016/j.conb.2022.102554

3. Yang L, Yang H, Zhang M, Zhang F, Liu X, Zhang Z, Wang J, Chen X, Wang Y, Zhang R, Li W. The role of TOMM20 in Mediating TERT translocation to mitochondria and its impact on mitophagy in membranous nephropathy. BMC Nephrol. 2026. https://doi.org/10.1186/s12882-026-04910-4

4. Nixon RA. Autophagy-lysosomal-associated neuronal death in neurodegenerative disease. Acta Neuropathol. 2024;148(1):42. https://doi.org/10.1007/s00401-024-02799-7

5. Palmer JE, Wilson N, Son SM, Obrocki P, Wrobel L, Rob M, Takla M, Korolchuk VI, Rubinsztein DC. Autophagy, aging, and age-related neurodegeneration. Neuron. 2025;113(1):29–48. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.09.015

6. Kiriyama Y, Nochi H. The Function of Autophagy in Neurodegenerative Diseases. Int J Mol Sci. 2015;16(11):26797–812. https://doi.org/10.3390/ijms161125990

7. Lee YK, Lee JA. Role of the mammalian ATG8/LC3 family in autophagy: differential and compensatory roles in the spatiotem-poral regulation of autophagy. BMB Rep. 201;49(8):424–30. https://doi.org/10.5483/bmbrep.2016.49.8.081

8. Shilovsky GA. [p62: Intersection of Antioxidant Defense and Autophagy Pathways]. Mol Biol (Mosk). 2024 Sep-Oct;58(5):703–718. Russian. https://doi.org/10.31857/S0026898424050036

9. Rubio-Tomás T, Sotiriou A, Tavernarakis N. The interplay between selective types of (macro)autophagy: Mitophagy and xe-nophagy. Int Rev Cell Mol Biol. 2023;374:129–157. https://doi.org/10.1016/bs.ircmb.2022.10.003

10. Eskelinen EL. Roles of LAMP-1 and LAMP-2 in lysosome biogenesis and autophagy. Mol Aspects Med. 2006;27(5-6):495–502. https://doi.org/10.1016/j.mam.2006.08.005

11. Duan Y, Han C, Zheng H, Yu J, Luo M. Global, regional, and national burden of Alzheimer's disease and other dementias from 1990 to 2021: findings from the Global Burden of Disease Study 2021. Front Aging Neurosci. 2025;17:1678212. https://doi.org/10.3389/fnagi.2025.1678212

12. Twiss E, McPherson C, Weaver DF. Global Diseases Deserve Global Solutions: Alzheimer's Disease. Neurol Int. 2025 Jun 14;17(6):92. https://doi.org/ 10.3390/neurolint17060092

13. Braak H, Braak E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol. 1991;82(4):239–59. https://doi.org/10.1007/BF00308809

14. Fjell AM, McEvoy L, Holland D, Dale AM, Walhovd KB. Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. What is normal in normal aging? Effects of aging, amyloid and Alzheimer's disease on the cerebral cortex and the hippocampus. Prog Neurobiol. 2014;117:20–40. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2014.02.004

15. Ye R, Goodheart AE, Locascio JJ, Peterec E, Properzi M, Thibault EG, Chuba E, Johnson KA, Brickhouse MJ, Touroutoglou A, Growdon JH, Dickerson BC, Gomperts SN. Differential Vulnerability of Hippocampal Subfields to Amyloid and Tau Deposition in the Lewy Body Diseases. Neurology. 2024;102(12):e209460. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000209460

16. Antharam V, Collingwood JF, Bullivant JP, Davidson MR, Chandra S, Mikhaylova A, Finnegan ME, Batich C, Forder JR, Dobson J. High field magnetic resonance microscopy of the human hippocampus in Alzheimer's disease: quantitative imaging and correla-tion with iron. Neuroimage. 2012;59(2):1249–60. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2011.08.019

17. Adler DH, Wisse LEM, Ittyerah R, Pluta JB, Ding SL, Xie L, Wang J, Kadivar S, Robinson JL, Schuck T, Trojanowski JQ, Grossman M, Detre JA, Elliott MA, Toledo JB, Liu W, Pickup S, Miller MI, Das SR, Wolk DA, Yushkevich PA. Characterizing the human hip-pocampus in aging and Alzheimer's disease using a computational atlas derived from ex vivo MRI and histology. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(16):4252–4257. https://doi.org/10.1073/pnas.1801093115

18. Zhao F, Behnisch T. The Enigmatic CA2: Exploring the Understudied Region of the Hippocampus and Its Involvement in Parkin-son's Disease. Biomedicines. 2023 Jul 14;11(7):1996. https://doi.org/10.3390/biomedicines11071996

19. Tzakis N, Holahan MR. Social Memory and the Role of the Hippocampal CA2 Region. Front Behav Neurosci. 2019;13:233. https://doi.org/10.3389/fnbeh.2019.00233

20. Correa J, Sablani S, Wasfi M, Correa C, Bandelow S. Age dependent seizure susceptibility of CA2 hippocampal neurons. Front Cell Neurosci. 2025;19:1715872. https://doi.org/10.3389/fncel.2025.1715872

21. Oliva A, Fernandez-Ruiz A, Karaba LA. CA2 orchestrates hippocampal network dynamics. Hippocampus. 2023;33(3):241–251. https://doi.org/10.1002/hipo.23495

22. Rey CC, Robert V, Bouisset G, Loisy M, Lopez S, Cattaud V, Lejards C, Piskorowski RA, Rampon C, Chevaleyre V, Verret L. Al-tered inhibitory function in hippocampal CA2 contributes in social memory deficits in Alzheimer's mouse model. iScience. 2022;25(3):103895. https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.103895

23. Bordi M, Berg MJ, Mohan PS, Peterhoff CM, Alldred MJ, Che S, Ginsberg SD, Nixon RA. Autophagy flux in CA1 neurons of Alz-heimer hippocampus: Increased induction overburdens failing lysosomes to propel neuritic dystrophy. Autophagy. 2016;12(12):2467–2483. https://doi.org/10.1080/15548627.2016.1239003

24. Sukhorukov VS, Yegorova AV, Romanenko AS, Ryabova MS, Krasil`nikova AP. Mitofagiya pri vozrast-zavisimoy neyrogeneratsii. ACTA NATURAE. 2025;17,4(67). https://doi.org/10.32607/actanaturae. In Russian

25. Dou C, Zhang Y, Zhang L, Qin C. Autophagy and autophagy-related molecules in neurodegenerative diseases. Animal Model Exp Med. 2023;6(1):10–17. https://doi.org/10.1002/ame2.12229

26. Shan W, Liu Y, Tang R, Li H, Yang H, Lin L. Targeting mitochondrial autophagy for anti-aging. Cell Death Discov. 2025 Dec;12(1):78. https://doi.org/10.1038/s41420-025-02913-y

27. Marino A, Di Fraia D, Panfilova D, Sahu AK, Minetti A, Omrani O, Cirri E, Ori A. Aging and diet alter the protein ubiquitylation landscape in the mouse brain. Nat Commun. 2025;16(1):5266. https://doi.org/10.1038/s41467-025-60542-6

28. Kim Y, Ha TY, Lee MS, Chang KA. Regulatory Mechanisms and Therapeutic Implications of Lysosomal Dysfunction in Alzhei-mer's Disease. Int J Biol Sci. 2025 Jan 13;21(3):1014–1031. https://doi.org/10.7150/ijbs.103028

29. Papadopoulos C, Kravic B, Meyer H. Repair or Lysophagy: Dealing with Damaged Lysosomes. J Mol Biol. 2020;432(1):231–239. https://doi.org/10.1016/j.jmb.2019.08.010

30. Salminen A, Kaarniranta K, Kauppinen A, Ojala J, Haapasalo A, Soininen H, Hiltunen M. Impaired autophagy and APP pro-cessing in Alzheimer's disease: The potential role of Beclin 1 interactome. Prog Neurobiol. 2013;106–107:33–54. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2013.06.002

31. Chu CT, Zhu J, Dagda R. Beclin 1-independent pathway of damage-induced mitophagy and autophagic stress: implications for neurodegeneration and cell death. Autophagy. 2007;3(6):663–6. https://doi.org/10.4161/auto.4625