ОСОБЕННОСТИ ГРАВИДАРНОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ ЭНДОМЕТРИЯ ПРИ ПРИВЫЧНОМ НЕВЫНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ

Проблемы патоморфологической диагностики привычного невынашивания беременности являются актуальными в современной репродуктивной медицине. Один из важных маркеров гравидарного эндометрия - прогестерон-индуцированный блокирующий фактор, индуцируемый прогестероном под влиянием активированных лимфоцитов и оказывающий иммуномодулирующее влияние на имплантационные характеристики эндометрия. В процессе инвазии трофобласта особая роль принадлежит также молекулам стромального клеточного фактора, синтезируемому клетками эндометрия и трофобласта, как механизму, потенцирующему восприимчивость эндометрия к наступлению и развитию беременности, инвазии трофобласта и эмбриогенеза в целом. Цель исследования - изучение гистологических и иммуногистохимических особенностей гравидарной трансформации эндометрия при привычном невынашивании беременности. Исследовано 100 образцов гравидарного эндометрия при неразвивающейся беременности на сроке развития 5-8 недель, 85 образцов при привычном невынашивании беременности и 15 образцов при беременности, прерванной по желанию женщины хирургическим путем. Наличие 2 неразвивающихся беременностей верифицировано в 57 случаях (67,1%), наличие 3 неразвивающихся беременности в 28 случаях (32,9%). Выполнено гистологическое исследование абортного материала с окраской гематоксилином и эозином для верификации гравидарной трансформации эндометрия. Иммуногистохимическое исследование включало выявление рецепторов к эстрогену, и прогестерону, стромальному клеточному фактору (SDF1), прогестерон-индуцированному блокирующему фактору (PIBF). Результаты гистологического и иммуногистохимического исследования показали, что при полноценной гравидарной трансформации эндометрия в группе пациенток с привычным невынашиванием беременности отмечается нарушение рецепторного профиля. Снижение экспрессии PIBF в железах и стромальном компоненте и экспрессии SDF1 в железах компактного слоя эндометрия является отражением иммунологического дисбаланса в гравидарном эндометрии при привычном невынашивании. Разработка единого морфологического алгоритма с учетом базовых показателей процессов гравидарной трансформации эндометрия с оценкой его рецепторного профиля и диагностически значимых иммунологических факторов позволяет верифицировать патологию эндометрия на молекулярном уровне и обосновать необходимость проведения прегравидарной подготовки с использованием патогенетически обоснованной терапии.

1. Molchanova OK, Ordiyants IM, Lutsenko IV, Podstavkina VA. Sovremennye predstavleniya o molekulyarnykh mekhanizmakh regulyatsii implantatsii. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie. 2020;8(3):106–111. DOI: 10.24411/2303-9698-2020-13917. In Russian

2. Tseng YF, Cheng HR, Chen YP et al. Grief reactions of couples to perinatal loss: A one-year prospective follow-up. J Clin Nurs. 2017;26(23–24):5133–5142. DOI: 10.1111/jocn.14059

3. El Hachem H, Crepaux V, May-Panloup P, Descamps P, Legendre G, Bouet PE. Recurrent Pregnancy Loss: Current Perspectives. Int. J. Womens Health. 2017;9:331–345. DOI: 10.1093/humrep/dey362

4. Bashmakova NV, Tret'yakova TB, Demchenko NS. Tsitogeneticheskie narusheniya u embriona pri nerazvivayushcheysya beremennosti. Rossiyskiy vestnik akush. gin. 2013;13(4):18-21. In Russian

5. Boots CE, Bernardi LA, Stephenson MD. The frequency of euploid miscarriage is increased in obese women with recurrent early pregnancy loss. Fertil Steril. 2014;102(2):455–459. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2014.05.005

6. Mekinian A, Cohen J, Alijotas-Reig J et al. Unexplained Recurrent Miscarriage and Recurrent Implantation Failure: Is There a Place for Immunomodulation? Am J Reprod Immunol. 2016;76(1):8–28. DOI: 10.1111/aji.12493

7. Peretyatko LP, Fateeva NV, Kuznetsov RA, Malyshkina AI. Vaskulyarizatsiya vorsin khoriona v pervom trimestre beremennosti pri fiziologicheskom techenii i privychnom nevynashivanii na fone khronicheskogo endometrita. Rossiyskiy mediko-biologicheskiy vestnik imeni akademika I.P. Pavlova. 2017:25(4):612–620. In Russian

8. Cueva S, Burks C, McQueen D, Barkoff MS, Stephenson MD. Maternal antithyroid antibodies and euploid miscarriage in women with recurrent early pregnancy loss. Fertil Steril. 2018;110(3):452–458. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2018.04.026

9. Abusueva ZA, Omarpashaeva MI, Khashaeva TKh. Reabilitatsiya posle preryvaniya nerazvivayushcheysya beremennosti: izmenenie tsitokinovogo statusa v dinamike razlichnykh metodov terapii. Bezopasnost' zdorov'ya cheloveka. 2018;1:6–17. In Russian

10. Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J et al. ESHRE Guideline Group on RPL. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open. 2018;2018:hoy004

11. Lucas ES, Vrljicak P, Muter J et al. Recurrent pregnancy loss is associated with a pro-senescent decidual response during the peri-implantation window. Commun. Biol. 2020;3:37. DOI: 10.1038/s42003-020-0763-1

12. Arzhanova ON, Kosheleva ON, Pluzhnikova TA, Kosheleva NG. Profilaktika i lechenie nevynashivaniya beremennosti: uchebnoe posobie. Pod. red. E.K. Aylamazyana. 2-e izd. pererab. i dop. S-Pb.: N-L, 2013. S. 78–79. In Russian

13. Prilepskaya VN. Infektsii, peredavaemye polovym putem. Klinicheskie lektsii. Pod red. V.N. Prilepskoy. Moskva: GEOTAR-Media, 2014.- 160s. In Russian

14. Garrido-Gimenez C, Alijotas-Reig J. Recurrent Miscarriage: Causes, Evaluation and Management. Postgrad. Med. J. 2015;91:151-162. DOI: 10.1136/postgradmedj-2014-132672

15. Ticconi C, Pietropolli A, Di Simone N et al. Endometrial Immune Dysfunction in Recurrent Pregnancy Loss. Int J Mol Sci. 2019;20(21):5332. DOI: 10.3390/ijms20215332

16. Morita K, Ono Y, Takeshita T et al. Risk factors and outcomes of recurrent pregnancy loss in Japan. J Obstet and Gynaecol Res. 2019;45:1997–2006. DOI: 10.1111/jog.14083

17. Young SL. Oestrogen and progesterone action on endometrium: a translational approach to understanding endometrial receptivity. Reprod BioMed Online. 2013;27:497–505. DOI: 10.1016/j.rbmo.2013.06.010

18. Tral' TG, Tolibova GKh, Serdyukov SV, Polyakova VO. Morfofunktsional'naya otsenka prichin zamershey beremennosti v pervom trimestre. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney. 2013;62(3):83-87. In Russian

19. Lucas ES, Dyer NP, Murakami K et al. Loss of Endometrial Plasticity in Recurrent Pregnancy Loss. Stem. Cells. 2016;34:346–356. DOI: 10.1002/stem.2222

20. Peter Durairaj RR, Aberkane A, Polanski L et al. Deregulation of the endometrial stromal cell secretome precedes embryo implantation failure. Mol Hum Reprod. 2017;23:478–487

21. Luchko EV, Shtabinskaya TT, Zubritskiy MG, Basinskiy VA. Osobennosti detsidualizatsii stromy endometriya pri nevynashivanii beremennosti rannikh srokov. Zhurnal Grodnenskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta. 2018;16(6):702-705. In Russian

22. Liang Wang, Xueyi Li, Yilin Zhao et al. Insights into the mechanism of CXCL12-mediated signaling in trophoblast functions and placental angiogenesis. Acta Biochimica et Biophysica Sinica. 2015;47(9):663–672. DOI: 10.1093/abbs/gmv064

23. Wang X, Wu SP, De Mayo FJ. Hormone dependent uterine epithelial-stromal communication for pregnancy support. Placenta. 2017;60(Suppl 1):20–26. DOI: 10.1016/j.placenta.2017.07.003. Epub 2017 Jul 6

24. Okada H, Tsuzuki T, Murata H. Decidualization of the human endometrium. Reprod Med Biol. 2018;17:220–227. DOI: 10.1002/rmb2.12088

25. Sharma S, Godbole G, Modi D. Decidual Control of Trophoblast Invasion. Am J Reprod Immunol. 2016;75:341–350. DOI: 10.1111/aji.12466

26. Zanotta N, Monasta L, Skerk K et al. Cervico-vaginal secretion cytokine profile: A non-invasive approach to study the endometrial receptivity in IVF cycles. Am J Reprod Immunol. 2019;81(1):e13064. DOI: 10.1111/aji.13064

27. Szekeres-Bartho J, Šućurović S, Mulac-Jeričević B. The Role of Extracellular Vesicles and PIBF in Embryo-Maternal Immune-Interactions. Front Immunol. 2018;9:2890. DOI: 10.3389/fimmu.2018.02890

28. Pallinger E, Bognar Z, Bogdan A et al. PIBF+ extracellular vesicles from mouse embryos affect IL-10 production by CD8+ cells. Sci Rep. 2018;8(1):4662. DOI: 10.1038/s41598-018-23112-z

29. Zheng J, Wang H, Zhou W. Modulatory effects of trophoblast-secreted CXCL12 on the migration and invasion of human first-trimester decidual epithelial cells are mediated by CXCR4 rather than CXCR7. Reprod Biol Endocrinol. 2018;16(1):17. DOI: 10.1186/s12958-018-0333-2

30. Tral' TG, Tolibova GKh. Verifikatsiya stromal'nogo kletochnogo faktora SDF-1 v gravidarnom endometrii pri nerazvivayushcheysya beremennosti posle primeneniya tekhnologiy ekstrakorporal'nogo oplodotvoreniya. Morfologicheskie vedomosti. 2022;30(1):616. In Russian. DOI: 10.20340/mv-mn.2022.30(1).616

31. Halasz M, Polgar B, Berta G et al. Progesterone-induced blocking factor differentially regulates trophoblast and tumor invasion by altering matrix metalloproteinase activity. Cellular and Molecular Life Sciences. 2013;70:4617–4630. DOI: 10.1007/s00018-013-1404-3

32. Balassa T, Berta G, Jakab L et al. The effect of the Progesterone-Induced Blocking Factor (PIBF) on E-cadherin expression, cell motility and invasion of primary tumour cell lines. J Reprod Immunol. 2018;125:8–15. DOI: 10.1016/j.jri.2017.10.047

33. Wu S, Zhang H, Tian J et al. Expression of kisspeptin/GPR54 and PIBF/PR in the first trimester trophoblast and decidua of women with recurrent spontaneous abortion. Pathol Res Pract. 2014;210(1):47–54. DOI: 10.1016/j.prp.2013.09.017

34. Ren L, Liu YQ, Zhou WH, Zhang YZ. Trophoblast-derived chemokine CXCL12 promotes CXCR4 expression and invasion of human first-trimester decidual stromal cells. Hum. Reprod. 2012;27:366–374. DOI: 10.1093/humrep/der395

35. Zhou WH, Wu X, Hu WD, Du MR. Co-expression of CXCR4 and CXCR7 in human endometrial stromal cells is modulated by steroid hormones. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(3):2449–2460

36. Huang B, Faucette AN, Pawlitz MD et al. Interleukin33-induced expression of PIBF1 by decidual B cells protects against preterm labor. Nat Med. 2017;23:128–135. DOI: 10.1038/nm.4244

37. Tsutsumi A, Okada H, Nakamoto T et al. Еstrogen induces stromal cell-derived factor 1 (SDF-1/CXCL12) production in human endometrial stromal cells: a possible role of endometrial epithelial cell growth. Fertil Steril. 2011;95(1):444–447. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2010.08.037

38. Savova M, Milachich T, Djonov V, Shterev A. Molecular pathogenesis of spontaneous abortions – Whole genome copy number analysis and expression of angiogenic factors. Taiwan J Obstet Gynecol. 2020;(1):99–104. DOI: 10.1016/j.tjog.2019.11.015

39. Zhang Y, Wang J, Gu Y, Li Y. Relationship between the expression of chemokines and their receptors in the maternal-fetal interface and pathogenesis of unexplained recurrent spontaneous abortion. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2015;50(8):608–613