СТРУКТУРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ АСТРОЦИТОВ ЦЕНТРАЛЬНОГО ЯДРА МИНДАЛЕВИДНОГО КОМПЛЕКСА КРЫС ЛИНИИ DAT-HET

Центральное ядро миндалевидного комплекса является интегративным центром и основным каналом связи с остальным мозгом. Показано, что оно связано с важнейшими гипоталамическими и висцеральными центрами. Изучение морфологии его нейронов и их ответной реакции необходимо для понимания того, как эта структура регулирует различные аспекты поведения в норме и при психических расстройствах. Цель настоящего исследования состояла в изучении морфологической организации астроцитов центрального ядра миндалевидного комплекса крыс линии DAT-HET. Крысы линии DAT-HET являются гетерозиготами (HET) по нокауту гена белка - дофаминового транспортера (DAT), имеют ряд поведенческих особенностей, повышенную двигательную и исследовательскую активность и одновременно повышенную поведенческую тревожность. Исследование выполнено на лабораторных крысах-самцах двух линий: линии Wistar (n=8), линии DAT-HET (n=7) с массой тела от 200 г до 265 г в возрасте 5-6 месяцев. Центральное ядро миндалевидного комплекса было изучено на серии фронтальных срезов головного мозга крыс. В структуре центрального ядра миндалевидного комплекса у изучаемых групп животных хорошо дифференцируются медиальное и латеральное субъядра и объединяющая их промежуточная часть. Исследование морфометрических показателей площади субъядер центрального ядра миндалевидного комплекса показало, что у крыс линии Вистар площадь латерального субъядра достоверно выше при сравнении с аналогичным показателем крыс линии DAT-HET и эта разница составляет 29%. Сравнение степени экспрессии иммунопозитивных клеток к маркеру глиального фибриллярного кислого белка - белка промежуточных филаментов III типа, который экспрессируется многочисленными типами клеток центральной нервной системы, включая астроциты и эпендимальные клетки выявило, что у крыс линии DAT-HET площадь, занимаемая иммунопозитивными клетками также достоверно больше. Полученные результаты свидетельствуют о возможных процессах ремоделирования формы и размеров астроцитов, которые возникают в ответ на изменения дофаминергической трансмиссии, вызванные нокаутом соответствующего гена.

1. Cardinal RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Emotion and motivation: the role of the amygdala, ventral striatum, and prefrontal cortex. Neurosci Biobehav Rev. 2002;26(3):321–352. DOI: 10.1016/s0149-7634(02)00007-6

2. Ahmadeev AV, Kalimullina LB. Central'noe yadro mindalevidnogo kompleksa mozga: struktura, neyrohimiya, svyazi i funktsii. Uspekhi fiziologicheskikh nauk. 2020;51(3):69-86. DOI: 10.31857/S0301179820030030. In Russian

3. Morales L, Castro-Robles B, Abellán A, Desfilis E. A novel telencephalon-opto-hypothalamic morphogenetic domain coexpressing Foxg1 and Otp produces most of the glutamatergic neurons of the medial extended amygdala. J Comp Neurol. 2021;529:2418–2449. DOI: 10.1002/cne.25103

4. Kolotilova OI, Korenyuk II, Khusainov DR, Cheretaev IV. Dofaminergicheskaya sistema mozga. Vestnik Bryanskogo gosudarstvennogo universiteta. 2014;(4):97-106. In Russian

5. Giros B, Caron MG. Molecular characterization of the dopamine transporter. Trends Pharmacol Sci. 1993;14(2):43-49. DOI: 10.1016/0165-6147(93)90029-j

6. Hyman SE. Addiction to cocaine and amphetamine. Neuron. 1996;16(5):901-904. DOI: 10.1016/s0896-6273(00)80111-7

7. Mehler-Wex C, Riederer P, Gerlach M. Dopaminergic dysbalance in distinct basal ganglia neurocircuits: implications for the pathophysiology of Parkinson's disease, schizophrenia and attention deficit hyperactivity disorder. Neurotox res. 2006;10(3-4):167-179. DOI: 10.1007/BF03033354

8. Doggrell SA. The therapeutic potential of dopamine modulators on the cardiovascular and renal systems. Expert Opin Investig Drugs. 2002;11(5):631-644. DOI: 10.1517/13543784.11.5.631

9. Wheeler MA, Clark IC, Tjon EC et al. MAFG-driven astrocytes promote CNS inflammation. Nature. 2020;578(7796):593-599. DOI: 10.1038/s41586-020-1999-0

10. Linnerbauer M, Wheeler MA, Quintana FJ. Astrocyte crosstalk in CNS inflammation. Neuron. 2020;108(4):608-622. DOI: 10.1016/j.neuron.2020.08.012

11. Wheeler MA, Quintana FJ. Regulation of astrocyte functions in multiple sclerosis. Cold Spring Harb Perspect Med. 2019;9(1):a029009. DOI: 10.1101/cshperspect.a029009

12. Habib N, McCabe C, Medina S, et al. Disease-associated astrocytes in Alzheimer's disease and aging. Nat Neurosci. 2020;23(6):701-706. DOI: 10.1038/s41593-020-0624-8

13. Mathys H, Davila-Velderrain J, Peng Z, et al. Single-cell transcriptomic analysis of Alzheimer's disease. Nature. 2019;570(7761):332-337. DOI: 10.1038/s41586-019-1195-2

14. Zhou Y, Song WM, Andhey PS, et al. Human and mouse single-nucleus transcriptomics reveal TREM2-dependent and TREM2-independent cellular responses in Alzheimer's disease. Nat Med. 2020;26(1):131-142. DOI: 10.1038/s41591-019-0695-9

15. Yun SP, Kam TI, Panicker N, et al. Block of A1 astrocyte conversion by microglia is neuroprotective in models of Parkinson's disease. Nat Med. 2018;24(7):931-938. DOI: 10.1038/s41591-018-0051-5

16. Booth HDE, Hirst WD, Wade-Martins R. The role of astrocyte dysfunction in Parkinson's disease pathogenesis. Trends Neurosci. 2017;40(6):358-370. DOI: 10.1016/j.tins.2017.04.001

17. Yu X, Taylor AMW, Nagai J, et al. Reducing astrocyte calcium signaling in vivo alters striatal microcircuits and causes repetitive behavior. Neuron. 2018;99(6):1170-1187.e9. DOI: 10.1016/j.neuron.2018.08.015

18. Nagai J, Yu X, Papouin T, et al. Behaviorally consequential astrocytic regulation of neural circuits. Neuron. 2021;109(4):576-596. DOI: 10.1016/j.neuron.2020.12.008

19. Perez-Alvarez A, Navarrete M, Covelo A, et al. Structural and functional plasticity of astrocyte processes and dendritic spine interactions. J Neurosci. 2014;34(38):12738-12744. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2401-14.2014

20. Molofsky AV, Krencik R, Ullian EM, et al. Astrocytes and disease: a neurodevelopmental perspective. Genes Dev. 2012;26(9):891-907. DOI: 10.1101/gad.188326.112

21. Burda JE, Sofroniew MV. Reactive gliosis and the multicellular response to CNS damage and disease. Neuron. 2014;81(2):229-248. DOI: 10.1016/j.neuron.2013.12.034

22. Pekny M, Pekna M. Astrocyte reactivity and reactive astrogliosis: costs and benefits. Physiol Rev. 2014;94(4):1077-1098. DOI: 10.1152/physrev.00041.2013

23. Paxinos G, Watson C. The rat brain in stereotaxic coordinates. Sydney: Academic, 1998. 300 рp

24. Anderson MA, Ao Y, Sofroniew MV. Heterogeneity of reactive astrocytes. Neurosci Lett. 2014;565:23-29. DOI: 10.1016/j.neulet.2013.12.030

25. Li Y, Yin A, Sun X, et al. Deficiency of tumor suppressor NDRG2 leads to attention deficit and hyperactive behavior. J Clin Invest. 2017;127(12):4270-4284. DOI: 10.1172/JCI94455

26. Dong XX, Wang Y, Qin ZH. Molecular mechanisms of excitotoxicity and their relevance to pathogenesis of neurodegenerative diseases. Acta Pharmacol Sin. 2009; 30(4):379-387. DOI: 10.1038/aps.2009.24

27. Meldrum BS. Glutamate as a neurotransmitter in the brain: review of physiology and pathology. J Nutr. 2000;130(4S Suppl):1007-1015. DOI: 10.1093/jn/130.4.1007S

28. Anderson CM, Swanson RA. Astrocyte glutamate transport: review of properties, regulation, and physiological functions. Glia. 2000;32(1):1-14

29. Hefendehl JK, LeDue J, Ko RW, et al. Mapping synaptic glutamate transporter dysfunction in vivo to regions surrounding Aβ plaques by iGluSnFR two-photon imaging. Nat Commun. 2016;7:13441. DOI: 10.1038/ncomms13441

30. Chung EK, Chen LW, Chan YS, Yung KK. Downregulation of glial glutamate transporters after dopamine denervation in the striatum of 6-hydroxydopamine-lesioned rats. J Comp Neurol. 2008;511(4):421-437. DOI: 10.1002/cne.21852

31. Liang Z, Valla J, Sefidvash-Hockley S, et al. Effects of estrogen treatment on glutamate uptake in cultured human astrocytes derived from cortex of Alzheimer's disease patients. J Neurochem. 2002;80(5):807-814. DOI: 10.1046/j.0022-3042.2002.00779.x

32. Wang J, Liu M, Hou W, et al. N-myc Downstream-Regulated Gene 2 (Ndrg2): A Critical Mediator of Estrogen-Induced Neuroprotection Against Cerebral Ischemic Injury. Mol Neurobiol. 2022;59(8):4793-4804. DOI: 10.1007/s12035-022-02877-5

33. Safieh-Garabedian B, Mayasi Y, Saadé NE. Targeting neuroinflammation for therapeutic intervention in neurodegenerative pathologies: a role for the peptide analogue of thymulin (PAT). Expert Opin Ther Targets. 2012;16(11):1065-1073. DOI: 10.1517/14728222.2012.714773

34. Colombo E, Farina C. Astrocytes: Key Regulators of Neuroinflammation. Trends Immunol. 2016;37(9):608-620. DOI: 10.1016/j.it.2016.06.006