ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ MTOR+-ФИБРОБЛАСТОВ В ДИНАМИКЕ РАЗВИТИЯ И СТАРЕНИЯ КОЖИ ЧЕЛОВЕКА

Путь мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) является важным клеточным сигнальным путем, участвующим в ряде важных физиологических функций, включая рост клеток, пролиферацию, метаболизм, синтез белка и аутофагию в ответ на различные внешние стимулы. Сигнальный путь mTOR существенно влияет на процессы старения в организме, регулируя клеточные функции и адаптацию к стрессовым условиям, но его значение для развития и физиологического старения кожи человека остается недостаточно изученным и открывает перспективы для дальнейших исследований. Цель исследования – изучение динамики изменений доли mTOR⁺-фибробластов в дерме человека в процессе развития и старения кожи и определение возможной роли mTOR в регуляции численности и пролиферативной активности фибробластов в процессе ее возрастных изменений. В качестве материала для исследования использованы 114 препаратов кожи случаев аутопсий различного возраста. Образцы кожи представляли собой аутоптаты нижней части передней поверхности шеи, полученные у плодов, начиная с 20 недели беременности, и людей, от рождения до 85 лет. MTOR⁺-, PCNA⁺- и виментин⁺-фибробласты изучали на фиксированных формалином срезах иммуногистохимическим методом. Полученные результаты позволяют заключить, что в коже плодов достоверно больше mTOR⁺-фибробластов, по сравнению с кожей людей от рождения до 85 лет. Доля фибробластов экспрессирующих mTOR в дерме человека статистически достоверно уменьшается с 20-недельного возраста до 60 лет с 95% до 78%, что доказывает значение фактора возраста в содержании mTOR⁺-фибробластов в дерме человека. В постнатальный период наблюдается постепенное уменьшение доли mTOR⁺-фибробластов. Отрицательная динамика возрастных изменений доли mTOR⁺-фибробластов в дерме начиная с фетального периода развития до 60 лет однонаправлена с возрастной динамикой общего числа и пролиферативной активности фибробластов. Таким образом, получены доказательства возрастной специфики участия mTOR в регуляции пролиферации фибробластов в дерме кожи человека.

1. Ali ES, Mitra K, Akter S, et al. Recent advances and limitations of mTOR inhibitors in the treatment of cancer. Cancer Cell Int. 2022;22(1):284. https://doi.org/10.1186/s12935-022-02706-8

2. Buddham R, Chauhan S, Narad P et al. Reconstruction and Exploratory Analysis of mTORC1 Signaling Pathway and Its Applications to Various Diseases Using Network-Based Approach. J Microbiol Biotechnol. 2022;32(3):365-377. https://doi.org/10.4014/jmb.2108.08007

3. Wu M, Cong Y, Wang K et al. Bisphenol A impairs macrophages through inhibiting autophagy via AMPK/mTOR signaling pathway and inducing apoptosis. Ecotoxicol Environ Saf. 2022;234:113395. https://doi.org/ 10.1016/j.ecoenv.2022.113395

4. Gunin AG, Petrov VV, Golubtzova NN et al. Age-related changes in angiogenesis in human dermis. Exp Gerontol. 2014;55:143-151. https://doi.org/10.1016/j.exger.2014.04.010

5. Holroyd AK, Michie AM. The role of mTOR-mediated signaling in the regulation of cellular migration. Immunol Lett. 2018;196:74-79. https://doi.org/10.1016/j.imlet.2018.01.015

6. Jung SH, Hwang HJ, Kang D et al. mTOR kinase leads to PTEN-loss-induced cellular senescence by phosphorylating p53. Oncogene. 2019;38(10):1639-1650. https://doi.org/10.1038/s41388-018-0521-8

7. Karagianni F, Pavlidis A, Malakou LS et al. Predominant Role of mTOR Signaling in Skin Diseases with Therapeutic Potential. Int J Mol Sci. 2022;23(3):1693. https://doi.org/10.3390/ijms23031693

8. Liu GY, Sabatini DM. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020r;21(4):183-203. https://doi.org/10.1038/s41580-019-0199-y

9. Liu P, Chen H, Yan L et al. Laminin α5 modulates fibroblast proliferation in epidural fibrosis through the PI3K/AKT/mTOR signaling path-way. Mol Med Rep. 2020;21(3):1491-1500. https://doi.org/10.3892/mmr.2020.10967

10. Qin D, Ren R, Jia C et al. Rapamycin Protects Skin Fibroblasts from Ultraviolet B-Induced Photoaging by Suppressing the Production of Reactive Oxygen Species. Cell Physiol Biochem. 2018;46(5):1849-1860. https://doi.org/10.1159/000489369

11. Panwar V, Singh A, Bhatt M et al. Multifaceted role of mTOR (mammalian target of rapamycin) signaling pathway in human health and disease. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):375. https://doi.org/10.1038/s41392-023-01608-z

12. Walters HE, Cox LS. mTORC Inhibitors as Broad-Spectrum Therapeutics for Age-Related Diseases. Int J Mol Sci. 2018;19(8):2325. https://doi.org/10.3390/ijms19082325

13. Gunin AG, Golubtzova NN. Changes in the number of p23-positive fibroblasts in human dermis with aging. Adv Gerontol. 2021;34(5):694-700

14. Szwed A, Kim E, Jacinto E. Regulation and metabolic functions of mTORC1 and mTORC2. Physiol Rev. 2021;101(3):1371-1426. https://doi.org/10.1152/physrev.00026.2020

15. Zhang J, Yu H, Man MQ et al. Aging in the dermis: Fibroblast senescence and its significance. Aging Cell. 2024;23(2):e14054. https://doi.org/10.1111/acel.14054

16. Jiménez-Uribe AP, Gómez-Sierra T, Aparicio-Trejo OE et al. Backstage players of fibrosis: NOX4, mTOR, HDAC, and S1P; companions of TGF-β. Cell Signal. 2021;87:110123. https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2021.110123

17. Qin Z, Xia W, Fisher GJ, et al. YAP/TAZ regulates TGF-β/Smad3 signaling by induction of Smad7 via AP-1 in human skin dermal fibro-blasts. Cell Commun Signal. 2018;16(1):18. https://doi.org/10.1186/s12964-018-0232-3

18. Chen Q, Zhang H, Yang Y et al. Metformin Attenuates UVA-Induced Skin Photoaging by Suppressing Mitophagy and the PI3K/AKT/mTOR Pathway. Int J Mol Sci. 2022;23(13):6960. https://doi.org/10.3390/ijms23136960

19. Wang M, Charareh P, Lei X et al. Autophagy: Multiple Mechanisms to Protect Skin from Ultraviolet Radiation-Driven Photoaging. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:8135985. https://doi.org/10.1155/2019/8135985

20. Lim GE, Park JE, Cho YH et al. Alpha-neoendorphin can reduce UVB-induced skin photoaging by activating cellular autophagy. Arch Bio-chem Biophys. 2020;689:108437. https://doi.org/10.1016/j.abb.2020.108437