МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ МИОКАРДА И ПЕЧЕНИ МЫШЕЙ CD-1 НА ВВЕДЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ДОЗ БОРФЕНИЛАЛАНИНА

Перспектива применения бор-нейтронозахватной терапии обусловлена эффективностью метода в отношении радиорезистентных и других видов опухолей, плохо поддающихся традиционным методам лечения или при невозможности их применения. Повышение эффективности терапии требует увеличения дозы вещества, в связи с чем возникает вопрос о его влиянии на условно здоровые ткани. Цель исследования – изучить динамику морфологических изменений в миокарде и печени у мышей после однократной инъекции L-p-бор-фенилаланина в терапевтической и сублетальной дозах. Проведено светооптическое и поляризационно-микроскопическое исследование миокарда и печени мышей-самцов линии CD-1 (n=54) после введения борсодержащего вещества (в дозах 700 и 3000 мг/кг; однократно, внутрибрюшинно), применяемого в клинической бор-нейтронозахватной терапии. Оценка структурных изменений в миокарде и печени проводилась через 1, 3 и 7 суток после введения препарата. Установлено, что введение высоких доз вещества вызывало литические, а в более поздние сроки контрактурные повреждения кардиомиоцитов. Гемодинамические нарушения в виде умеренного полнокровия наблюдались на протяжении всего срока исследования. В печени, независимо от дозы получаемого вещества с 3 суток наблюдались моноцеллюлярные некрозы, инфильтрированные мононуклеарами, что сохранялось до конца эксперимента. Перицентральные гепатоциты часто были в состоянии дистрофии. Независимо от дозы через 1 и 7 суток количество двуядерных гепатоцитов было выше на 14-16% по сравнению с контролем, тогда как на 3 сутки наблюдалось достоверное транзиторное снижение количества двуядерных гепатоцитов, как по сравнению с контролем, так с показателями в другие сроки эксперимент. Наиболее значимые различия наблюдались в группе животных с введением более низкой дозы. Полученные данные свидетельствуют о том, что использованные дозы L-p-бор-фенилаланина при однократном введении вызывают неспецифические структурные изменения миокарда и печени различной степени выраженности, характеризующиеся дозо- и время-зависимым эффектом и требуют изучения в более поздние периоды после введения.

1. Pozzi ECC, Cardoso JE, Colombo LL et al. Boron neutron capture therapy (BNCT) for liver metastasis: therapeutic efficacy in an experimental model. Radiat Environ Biophys. 2012;51:331-339. DOI: 10.1007/s00411-012-0419-8

2. Yoshimoto M, Kurihara H, Honda N et al. Predominant contribution of L-type amino acid transporter to 4-borono-2-18F-fluoro-phenylalanine uptake in human glioblastoma cells. Nuclear Medicine and Biology. 2013;40(5):625-629. DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2013.02.010

3. Estrella V, Chen T, Lloyd M et al. Acidity generated by the tumor microenvironment drives local invasion. Cancer Res. 2013;73(5):1524-1535. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2796

4. Wittig A., Sauerwein WA, Coderre JA. Mechanisms of transport of p-borono-phenylalanine through the cell membrane in vitro. Radiat Res. 2000;153(2):173-180. DOI: 10.1667/0033-7587

5. Kanygin VV, Kichigin AI, Zavyalov EL et al. Radiobiologicheskie effekty puchka uskoritel’nogo istochnika neytronov v institute yadernoy fiziki im. G.I. Budkera SO RAN. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2019;6:183. In Russian

6. Sauerwein W. Neutron Capture Therapy. Principles and Applications. London: Springer, 2012.- 553pp. DOI:10.1007/978-3-642-31334-9

7. Matsumura A, Asano T, Hirose K et al. Initiatives Toward Clinical Boron Neutron Capture Therapy in Japan. Cancer Biother Radiopharm. 2023;38(3):201-207. DOI: 10.1089/cbr.2022.0056

8. Suzuki M, Masunaga S-I, Kinashi Y et al. The Effects of Boron Neutron Capture Therapy on Liver Tumors and Normal Hepatocytes in Mice. Jpn J Cancer Res. 2000;91:1058–1064

9. Kanygin VV, Kasatova AI, Razumrv IA i dr. Otsenka effektivnosti bor-neytronzakhvatnoy terapii na razlichnye opukholevye i normal'nuyu kletochnuyu strukturu. Sibirsky onkologichesky zhurnal. 2021;20(3):56-66. In Russian

10. Chou FI, Chung HP, Liu HM et al. Suitability of boron carriers for BNCT: Accumulation of boron in malignant and normal liver cells after treatment with BPA, BSH and BA. Applied Radiation and Isotopes. 2009;67:105-108

11. Taniyama K, Fujiwara H, Kuno T et al. Acute and subacute toxicity of 10 B-paraboronophenylalanine. Pigment Cell Res. 1989;2:291-296. DOI: 10.1111/j.1600-0749.1989.tb00207.x

12. Kulvik M, Vähätalo J, Buchar E et al. Clinical implementation of 4-dihydroxyborylphenylalanine synthesised by an asymmetric pathway. Eur J Pharm Sci. 2003;18(2):155-163. DOI: 10.1016/s0928-0987(02)00256-7

13. Emiliano CC, Pozzi JE, Cardoso LL et al. Boron neutron capture therapy (BNCT) for liver metastasis: therapeutic efficacy in an experimental model. Radiat Environ Biophys. 2012;51:331-339

14. Trivillin VA, Pozzi ECC, Colombo LL et al. Abscopal effect of boron neutron capture therapy (BNCT): proof of principle in an experimental model of colon cancer. Radiat Environ Biophys. 2017;56:365-375

15. Advances in Boron Neutron Capture Therapy, International atomic energy agency, Non-serial Publications IAEA. IAEA: Vienna, 2023.- 416pp. URL: https://www-pub.iaea.org/MTCD/Publications/PDF/CRCP-BOR-002_web.pdf Date 20.06.2024

16. Carpano M, Perona M, Rodriguez C et al. Experimental Studies of Boronophenylalanine (10BPA) Biodistribution for the Individual Application of Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) for Malignant Melanoma Treatment. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 2015;93(2):344-352. DOI:10.1016/j.ijrobp.2015.05.039

17. Fukuda H. Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) for Cutaneous Malignant Melanoma Using 10B-p-Boronophenylalanine (BPA) with Special Reference to the Radiobiological Basis and Clinical Results. Cells. 2021;10:2881. DOI:10.3390/cells10112881

18. Coderre JA, Button TM, Micca PL et al. Neutron capture therapy of the 9l rat gliosarcoma using the P-boronophenylalanine-fructose complex. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 1994;30(3):643-652. DOI:10.1016/0360-3016(92)90951-D

19. Carpano M, Perona M, Rodriguez C et al. Experimental Studies of Boronophenylalanine (10BPA) Biodistribution for the Individual Application of Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) for Malignant Melanoma Treatment. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 2015;93(2):344-352. DOI:10.1016/j.ijrobp.2015.05.039

20. Fukuda H. Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) for Cutaneous Malignant Melanoma Using 10B-p-Boronophenylalanine (BPA) with Special Reference to the Radiobiological Basis and Clinical Results. Cells. 2021;10:2881. DOI:10.3390/cells101128

21. Coderre JA, Joel DD, Micca PL et al. Control of Intracerebral Gliosarcomas in Rats by Boron Neutron Capture Therapy with p-Boronophenylalanine. Radiation Research. 1992;129(3):290-296. DOI:10.2307/3578028

22. Coderre JA, Joel DD, Micca PL et al. Control of Intracerebral Gliosarcomas in Rats by Boron Neutron Capture Therapy with p-Boronophenylalanine. Radiation Research. 1992;129(3):290-296. DOI:10.2307/3578028

23. Mallesch JL, Moore DE, Allen BJ et al. The pharmacokinetics of p-boronophenylalanine fructose in human patients with glioma and metastatic melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994;28(5):1183-1188. DOI:10.1016/0360-3016(94)90493-6

24. Sun T, Zhou Y, Xie X et al. Selective uptake of boronophenylalanine by glioma stem/progenitor cells. Applied Radiation and Isotopes. 2012;70(8):1512-1518. DOI:10.1016/j.apradiso.2012.04.005

25. Coderre JA, Chanana AD, Joel DD et al. Biodistribution of boronophenylalanine in patients with glioblastoma multiforme: boron concentration correlates with tumor cellularity. Radiat Res. 1998;149(2):163-170

26. Coderre JA, Elowitz EH, Chadha M. Boron neutron capture therapy for glioblastoma multiforme using p-boronophenylalanine and epithermal neutrons: Trial design and early clinical results. J Neurooncol. 1997;33:141-152. DOI:10.1023/A:1005741919442

27. Gimatdinova GR, Danilova OE, Davydkin IL i dr. Sovremennye aspekty ranney diagnostiki kardiotoksicheskikh oslozhneny lekarstvennoy terapii v onkologii (obzor literatury). Klinicheskaya onkogematologiya. 2022;15(1):107-113. In Russian

28. Vatutin NT, Sklyannaya EV, Jel'-Hatib MA i dr. Gepatotoksichnost' protivoopukholevykh preparatov: sovremennoe sostoyanie problem. Rossiysky onkologichesky zhurnal. 2016;21(6):325-333. In Russian

29. Sauerwein WAG, Bet PM, Wittig A. Drugs for BNCT: BSH and BPA. Berlin, Heidelberg: Springer, 2012.- 44pp

30. Barth RF, Mi P, Yang W. Boron delivery agents for neutron capture therapy of cancer. Cancer Commun (Lond). 2018;38(1):35

31. Kanygin VV, Kichigin AI, Krivoshapkin AL, Taskaev SYu. Perspectives of Boron-Neutron Capture Therapy of Malignant Brain Tumors. Physics of Cancer: Interdisciplinary Problems and Clinical Applications. AIP Conf. Proc. 2017;1882:020030. DOI: 020030-1–020030-10

32. Kanygin VV, Koldysheva EV, Zav’yalov EL i dr. Strukturnye reaktsii serdtsa i pecheni myshey CD-1 na odnokratnoe vvedenie borkaptata natriya. Morfologicheskie vedomosti. 2023;31(3):30-37. In Russian. DOI: 10.20340/mv-mn.2023.31(3).812