МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В МИОКАРДЕ САМЦОВ МЫШЕЙ BALB/C НА РАЗНЫХ СРОКАХ АУТОИММУННОГО МИОКАРДИТА

Цель: оценить морфологические и молекулярно-биологические изменения миокарда у самцов мышей BALB/c на 14-е, 28-е, 42-е и 60-е сутки экспериментального аутоиммунного миокардита.

Материалы и методы. Экспериментальный аутоиммунный миокардит индуцировали у половозрелых самцов мышей BALB/c (n=60) путём трёхкратной подкожной иммунизации гомогенатом миокарда свиньи с полным адъювантом Фрейнда. Животных выводили из эксперимента на 14-е, 28-е, 42-е и 60-е сутки. Проводили морфологическое исследование с окраской гематоксилином и эозином, по Маллори, иммуногистохимическое исследование (CD3, CD68) и количественную ПЦР в реальном времени для оценки экспрессии генов Hif1a, Nfkb, Il1b, Il6, Il10 и Tgfb.

Результаты. На 14-е сутки выявлены признаки острого воспаления: лимфогистиоцитарная инфильтрация CD3+ Т-лимфоцитами и повышение экспрессии Hif1a, Nfkb, Il1b и Tgfb. К 28-м суткам отмечалось снижение экспрессии провоспалительных генов и формирование очагов фиброза. На 42-е сутки возрастали уровни экспрессии Il6, Il10, Hif1a и Tgfb; морфологически определялись признаки повреждения кардиомиоцитов. К 60-м суткам сохранялась высокая экспрессия Il6 и Il10 при наличии миоцитолиза.

Заключение: Выявленная динамика молекулярно-биологических изменений свидетельствует о формировании хронического воспалительного процесса с преобладанием противовоспалительных цитокинов IL-6 и IL-10 на поздних сроках аутоиммунного миокардита у самцов мышей BALB/c, что может способствовать прогрессированию заболевания и развитию дилатационной кардиомиопатии.

1. Ammirati E, Moslehi JJ. Diagnosis and Treatment of Acute Myocarditis: A Review. Jama. 2023;329(13):1098–1113. https://doi.org/10.1001/jama.2023.3371

2. Khush KK, Cherikh WS, Chambers DS et al. The International Thoracic Organ Transplant Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-sixth adult heart transplantation report - 2019; focus theme: Donor and recipient size match. J Heart Lung Transplant. 2019;38(10):1056–66. https://doi.org/10.1016/j.healun.2019.08.004

3. Ponzoni M, Coles JG, Maynes JT. Rodent Models of Dilated Cardiomyopathy and Heart Failure for Translational Investigations and Therapeutic Discovery. Int J Mol Sci. 2023;24(4). https://doi.org/10.3390/ijms24043162

4. Vicenzetto C, Giordani AS, Menghi C et al. The Role of the Immune System in Pathobiology and Therapy of Myocarditis: A Review. Biomedicines. 2024;12(6). https://doi.org/10.3390/biomedicines12061156

5. Hua X, Hu G, Hu Q et al. Single-Cell RNA Sequencing to Dissect the Immunological Network of Autoimmune Myocarditis. Circulation. 2020;142(4):384–400. https://doi.org/10.1161/circulationaha.119.043545

6. Melnikova EA, Sentyabreva AV, Tsvetkov IS, Kosyreva AM. Biomolecular changes in the myocardium of female and male BALB/c mice with autoimmune myocarditis. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2025;180(10):520–528. https://doi.org/10.47056/0365-9615-2025-180-10-520-528

7. Tada Y, Ogawa M, Watanabe R et al. Neovascularization induced by hypoxia inducible transcription factor is associated with the improvement of cardiac dysfunction in experimental autoimmune myocarditis. Expert Opin Investig Drugs. 2014;23(2):149–62. https://doi.org/10.1517/13543784.2014.855196

8. Dzhalilova DS, Makarova OV. The Role of Hypoxia-Inducible Factor in the Mechanisms of Aging. Biochemistry (Mosc). 2022;87(9):995–1014. https://doi.org/10.1134/s0006297922090115

9. Tkacz K, Rolski F, Stefańska M et al. TGF-β Signalling Regulates Cytokine Production in Inflammatory Cardiac Macrophages during Experimental Autoimmune Myocarditis. Int J Mol Sci. 2024;25(11). https://doi.org/10.3390/ijms25115579

10. White J, Jiang Z, Diamond M, Saed G. Hypoxia induces transforming growth factor beta 1 (TGFβ1) in human macrophages through a hypoxia inducible factor 1α; (HIF-1α) - dependent mechanism. Fertility and Sterility. 2009;92(3):S124. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2009.07.1150

11. Rozen-Zvi B, Hayashida T, Hubchak SC et al. TGF-β/Smad3 activates mammalian target of rapamycin complex-1 to promote collagen production by increasing HIF-1α expression. Am J Physiol Renal Physiol. 2013;305(4):F485–94. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00215.2013

12. Semenza GL. Hypoxia-inducible factor 1 and cardiovascular disease. Annu Rev Physiol. 2014;76:39–56. https://doi.org/10.1146/annurev-physiol-021113-170322

13. Van Tassell BW, Toldo S, Mezzaroma E, Abbate A. Targeting interleukin-1 in heart disease. Circulation. 2013;128(17):1910–23. https://doi.org/10.1161/circulationaha.113.003199

14. Hanawa H, Abe S, Hayashi M et al. Time course of gene expression in rat experimental autoimmune myocarditis. Clin Sci (Lond). 2002;103(6):623–32. doi: 10.1042/cs1030623

15. Strizova Z, Benesova I, Bartolini R et al. M1/M2 macrophages and. their overlaps - myth or reality? Clin Sci (Lond). 2023;137(15):1067–93. https://doi.org/10.1042/cs20220531

16. Kothari P, Pestana R, Mesraoua R et al. IL-6-mediated induction of matrix metalloproteinase-9 is modulated by JAK-dependent IL-10 expression in macrophages. J Immunol. 2014;192(1):349–57. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1301906

17. Camporeale A, Marino F, Papageorgiou A et al. STAT3 activity is necessary and sufficient for the development of immune-mediated myocarditis in mice and promotes progression to dilated cardiomyopathy. EMBO Mol Med. 2013;5(4):572–90. https://doi.org/10.1002/emmm.201201876

18. Tang YY, Wang DC, Wang YQ et al. Emerging role of hypoxia-inducible factor-1α in inflammatory autoimmune diseases: A comprehensive review. Front Immunol. 2022;13:1073971. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.1073971

19. .Szabo-Fresnais N, Lefebvre F, Germain A et al. A new regulation of IL-6 production in adult cardiomyocytes by beta-adrenergic and IL-1 beta receptors and induction of cellular hypertrophy by IL-6 trans-signalling. Cell Signal. 2010. 2010;22(7):1143–52. https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2010.03.009

20. Fontes JA, Rose NR, Čiháková D. The varying faces of IL-6: From cardiac protection to cardiac failure. Cytokine. 2015;74(1):62–8. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2014.12.024